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This study is a Phase II-A, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, proof of concept study. The study consists of two parts. Part 1 is a dose ascension study to evaluate the safety and tolerability of escalating doses of XXX-000000 administered as an IV. Part 2 will be a dose confirmation study where the highest tolerated dose determined in Part 1 will be used to test whether there will be an improvement in angiographic situation and ST-segment resolution with IV XXX-000000.

Subjects with acute STEMI who are planned to undergo primary PCI will be randomized to receive an IV of XXX-000000 or placebo prior to the intervention. In Part 1, the first dose group (10 mg) will evaluate a total of 10 subjects and then the following dose groups (20 mg, 40 mg, 60 mg) will evaluate 20 subjects each. All subjects in Part 1 will be randomized in a 1:1 manner to either XXX-000000 or placebo. In Part 2, a total of 150 subjects will be randomized 1:1 to either XXX-000000 or placebo.

Both parts will involve:
▪ STEMI subjects who are to undergo primary PCI and who receive additional standard medical therapy (acetylsalicylic acid, heparin, and/or clopidogrel). GP IIb-IIIa inhibitor use is allowed and encouraged after the initial angiogram has been obtained.

▪ The timing of the initial clopidogrel loading dose (300 or 600 mg) is at the discretion of the investigator, however, a repeat 300 mg loading dose is recommended for all subjects 6 hours after PCI given potential competitive interactions between XXX-000000 at high concentration and clopidogrel for the ADP receptor.

Translation - German | Übersetzung - Deutsch
Diese Studie ist eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Machbarkeitsstudie der Phase IIa. Die Studie besteht aus zwei Teilen. Der 1. Studienteil umfasst eine Dosissteigerung zur Beurteilung der Sicherheit und Verträglichkeit von intravenös verabreichtem XXX-000000 mit steigender Dosierung. Der 2. Studienteil umfasst die Bestätigung mit der in Teil 1 festgelegten maximal verträglichen Dosis, um zu bestimmen ob ein Zusammenhang zwischen einer verbesserten angiografischen Gefäßsituation sowie Rückbildung der ST-Hebungen und intravenösem XXX-000000 nachgewiesen werden kann.

Studienteilnehmer mit akutem ST-Hebungsinfarkt, bei denen eine primäre perkutane Koronarintervention vorgesehen ist, werden vor der Durchführung der Intervention zwischen einer Behandlung mit intravenösem XXX-000000 oder Placebo randomisiert. In Teil 1 der Studie werden insgesamt 10 Studienteilnehmer der ersten Dosisgruppe (10 mg) sowie je 20 weitere Studienteilnehmer in allen darauffolgenden Dosisgruppen (20 mg, 40 mg, 60 mg) beurteilt. Alle in Studienteil 1 eingeschlossenen Studienteilnehmer werden im Verhältnis 1:1 in zwei Gruppen (XXX-000000 oder Placebo) randomisiert. In Teil 2 werden insgesamt 150 Studienteilnehmer im Verhältnis 1:1 in zwei Gruppen (XXX-000000 oder Placebo) randomisiert.

Beide Studienteile umfassen:
▪ Patienten mit ST-Hebungsinfarkt, bei denen eine primäre perkutane Koronarintervention vorgesehen ist und die außerdem zusätzliche medizinische Standardbehandlungen (Acetylsalicylsäure, Heparin und/oder Clopidogrel) erhalten. Nachdem eine initiale Angiografie durchgeführt wurde ist der Einsatz von Glykoprotein-IIb/IIIa-Hemmern zugelassen und empfohlen.

▪ Der Zeitpunkt der initialen Aufsättigungsdosis mit Clopidogrel (300 oder 600 mg) wird nach Ermessen des Prüfarztes festgesetzt, jedoch wird eine wiederholte Aufsättigungsdosis von 300 mg für alle Studienteilnehmer innerhalb von 6 Stunden nach Durchführung der perkutanen Koronarintervention angesichts potenzieller kompetitiver Wechselwirkungen zwischen hochdosiertem XXX-000000 und Clopidogrel am ADP-Rezeptor empfohlen.

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THERAPEUTIC INDICATIONS
Treatment of advanced thromboangiitis obliterans (also referred to as endangiitis obliterans or Buerger's disease) with critical limb ischemia in cases where revascularization is not indicated.

Treatment of patients with severe peripheral arterial occlusive disease (PAOD), particularly those at risk of amputation and in whom surgery or angioplasty is not possible.

Treatment of patients with severe disabling Raynaud's phenomenon unresponsive to other therapies.

POSOLOGY AND METHOD OF ADMINISTRATION
XXX-00 should be used only under strict monitoring in hospitals or outpatient clinics with adequate facilities.

XXX-00 is administered after dilution, as described in section 14 of the “Instructions for use/handling”, as an intravenous infusion over 6 hours daily via a peripheral vein or a central venous catheter. The dose is adjusted according to individual tolerability within the range of 0.5 to 2.0 ng XXX/kg body weight/min.

▪ The infusion solution should be made up freshly each day to ensure sterility.
▪ The contents of the ampoule and the diluent should be mixed thoroughly.
▪ The blood pressure and heart rate must be measured at the start of the infusion and after every increase of the dose.

During the first 2 - 3 days, the individually tolerated dose is established. For this purpose, treatment should be started at an infusion rate to deliver 0.5 ng/kg/min. for 30 minutes. The dose should then be increased at intervals of about 30 minutes in steps of 0.5 ng/kg/min. up to 2.0 ng/kg/min. The exact infusion rate should be calculated on basis of the body weight to effect an infusion within the range of 0.5 to 2.0 ng/kg/min. (see tables below for use with infusion pump or for use with syringe driver).

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ANWENDUNGSGEBIETE
Zur Behandlung der fortgeschrittenen Thrombangiitis obliterans (auch Endangiitis obliterans bzw. Morbus Winiwarter-Buerger genannt) mit kritischer Ischämie der Extremitäten in Fällen, in denen eine Revaskularisation nicht indiziert ist.

Zur Behandlung von Patienten mit schwerwiegender peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK), insbesondere Patienten mit hohem Amputationsrisiko und bei denen ein operativer Eingriff oder eine Angioplastie nicht möglich ist.

Zur Behandlung von Patienten mit schwerwiegendem, körperlich einschränkendem Raynaud-Syndrom, die gegenüber anderen Therapien refraktär sind.

DOSIERUNG, ART UND DAUER DER ANWENDUNG
XXX-00 sollte nur unter strenger ärztlicher Kontrolle in Krankenhäusern oder ambulanten Einrichtungen mit adäquaten Behandlungsmöglichkeiten verabreicht werden.

XXX-00 wird nach Verdünnung gemäß Abschnitt 14 der „Hinweise zum Gebrauch/zur Handhabung“ als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 6 Stunden täglich über eine periphere Vene oder einen Zentralvenenkatheter verabreicht. Die Dosierung wird je nach individueller Verträglichkeit angepasst und liegt zwischen 0,5–2,0 ng XXX/kg Körpergewicht/min.

▪ Die Infusionslösung ist täglich frisch zuzubereiten, um deren Sterilität zu gewährleisten.
▪ Der Ampulleninhalt und das Verdünnungsmittel sind gründlich zu mischen.
▪ Zu Beginn der Infusion und nach jeder Dosissteigerung sind Blutdruck- und Herzfrequenzkontrollen erforderlich.

Die individuell verträgliche Dosis wird während der ersten 2 bis 3 Tage ermittelt. Zu diesem Zweck sollte die Behandlung mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,5 ng/kg/min über 30 Minuten begonnen werden. Die Dosis ist daraufhin in Abständen von 30 Minuten schrittweise um 0,5 ng/kg/min bis auf 2,0 ng/kg/min zu erhöhen. Die genaue Infusionsgeschwindigkeit wird anhand des Körpergewichts berechnet, um eine Infusionsrate zwischen 0,5 und 2,0 ng/kg/min zu erreichen (siehe nachfolgende Tabellen für die Verabreichung mit einer Infusions- oder Spritzenpumpe).

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Microalbuminuria and hypertension are risk factors for diabetic nephropathy in type 2 diabetic patients. Recent data suggest that blockade of the renin-angiotensin system slows the progression of diabetic nephropathy; in contrast, the results on the renoprotective effect of calcium channel antagonists are conflicting.

We evaluated the effectiveness of lercanidipine, in comparison with ramipril, on the reduction in albumin excretion rate (AER) and blood pressure in mild-to-moderate hypertensive patients with type 2 diabetes and persistent microalbuminuria. A total of 277 patients were enrolled in a multicentric, randomized, double-blind, active-controlled, parallel-group trial; 180 were randomized to receive 10-20 mg/day of lercanidipine or 5-10 mg/day of ramipril and followed up for 9-12 months. The primary outcome was the change in AER from baseline. After 9-12 months of follow-up, a reduction in AER of –17.4±65 μg/min (p<0.05) and –19.7±52.5 (p<0.05) in the lercanidipine and ramipril group, respectively, was observed, without differences between the groups. A significant reduction in systolic and diastolic blood pressure was observed in both the lercanidipine and ramipril-based treatment groups (p<0.0001 for both). This study demonstrated that treatment with lercanidipine 10-20 mg/day does not worsen albuminuria in microalbuminuric type 2 diabetic patients with hypertension. Indeed, both lercanidipine and ramipril treatments resulted in a significant reduction in AER without a statistically significant difference between the two groups.

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Mikroalbuminurie und Hypertonie sind Risikofaktoren für die diabetische Nephropathie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes. Neueste Erkenntnisse deuten darauf hin, dass eine Blockierung des Renin-Angiotensin-Systems die Progression der diabetischen Nephropathie verlangsamt. Demgegenüber sind die Ergebnisse bezüglich des nierenschützenden Effekts von Calciumkanalantagonisten widersprüchlich.

In der vorliegenden Untersuchung wurde die Wirksamkeit von Lercanidipin im Vergleich zu Ramipril in Bezug auf eine Reduzierung der Albumin-Exkretionsrate (AER) sowie des Blutdrucks bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie und Typ-2-Diabetes sowie persistierender Mikroalbuminurie beurteilt. Insgesamt wurden 277 Patienten in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, aktiv-kontrollierten Parallelgruppenstudie registriert; 180 Studienteilnehmer wurden randomisiert einer Behandlung mit Lercanidipin (10–20 mg/Tag) oder Ramipril ( 5-10 mg/Tag) zugewiesen und über einen Zeitraum von 9–12 Monaten beobachtet. Das primäre Studienziel war die Veränderung der Albumin-Exkretionsrate (AER) gegenüber den Baseline-Werten. Nach einer Beobachtungsphase von 9–12 Monaten konnte eine Reduzierung der Albumin-Exkretionsrate (AER) von -17,4±65 μg/min (p<0,05) bzw. -19,7±52,5 (p<0,05) in der Lercanidipin- bzw. Ramipril-Gruppe, ohne Unterschied zwischen den beiden Gruppen, beobachtet werden. Eine signifikante Reduzierung des systolischen und diastolischen Blutdrucks wurde sowohl in der mit Lercanidipin als auch in der mit Ramipril behandelten Gruppe festgestellt (p<0,0001 in beiden Gruppen). Diese Studie zeigte, dass die Behandlung mit täglich 10–20 mg Lercanidipin keine Verschlimmerung der Albuminurie bei Patienten mit Mikroalbuminurie, Typ-2-Diabetes und Hypertonie zur Folge hat. Vielmehr ergab die Behandlung mit Lercanidipin und Ramipril eine signifikante Reduzierung der Albumin-Exkretionsrate (AER) ohne dass ein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen festgestellt werden konnte.